口腔颌面部疾病包括感染、炎症、外伤、肿瘤等，广泛累及牙、骨、黏膜、腺体等软、硬组织，这些疾病可造成颌面部组织器官缺陷，功能紊乱或丧失，并影响系统性疾病进程及全身健康状态，严重威胁着人们的身心健康。现阶段治疗受限于机体组织的自我修复能力，口腔颌面部组织器官面临缺损或缺失等情况时，传统治疗方式无法完全恢复组织器官的形态和功能，新技术的推广运用大多是在原治疗方法的基础上改进与完善，疗效有限。随着以干细胞及生物材料为代表的再生医学的蓬勃发展，为口腔疾病治疗开启了一扇新的大门，引入了新的治疗策略。
王松灵 中华口腔医学杂志
口腔颌面部疾病包括感染、炎症、外伤、肿瘤等，广泛累及牙、骨、黏膜、腺体等软、硬组织，这些疾病可造成颌面部组织器官缺陷，功能紊乱或丧失，并影响系统性疾病进程及全身健康状态，严重威胁着人们的身心健康。现阶段治疗受限于机体组织的自我修复能力，口腔颌面部组织器官面临缺损或缺失等情况时，传统治疗方式无法完全恢复组织器官的形态和功能，新技术的推广运用大多是在原治疗方法的基础上改进与完善，疗效有限。随着以干细胞及生物材料为代表的再生医学的蓬勃发展，为口腔疾病治疗开启了一扇新的大门，引入了新的治疗策略。
干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞，在特定条件下可以分化形成各类组织器官，随着科学研究的不断推进，干细胞的多种功能特性及其在机体所发挥的作用被不断挖掘补充，干细胞不仅具备分化形成组织的能力，其分泌产物也能发挥重要作用，丰富的功能潜力赋予干细胞研究及应用的广阔前景。近20年来，干细胞在口腔医学领域中的研究及应用取得了巨大进步，通过研究明确了牙源性干细胞的特性，以及这些干细胞在口腔疾病治疗中的应用，探讨了其作用机制。我国口腔医学领域中干细胞的研究虽然起步不早，但发展很快，并在利用大动物进行转化研究等临床前研究及临床试验等方面引领着国际的发展方向。
一、牙源性干细胞的安全性
任何一种新的治疗方法其安全性都至关重要，干细胞应用的安全性是备受关注的重点。从干细胞的发育来源来看，干细胞主要分为胚胎干细胞、成体干细胞及诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）；从干细胞供体来源来看干细胞可以分为机体内源性干细胞（自体）和外源性干细胞（异体）。其中成体干细胞来源广泛，是干细胞治疗的有效来源，相对于胚胎干细胞及iPSC，成体干细胞分化相对成熟，与组织更加接近。目前，口腔医学领域研究应用最多的成体干细胞主要包括牙源性干细胞中的牙髓干细胞、牙周膜干细胞、脱落乳牙干细胞、根尖牙乳头干细胞、牙囊干细胞等；非牙源性干细胞中的骨髓间充质干细胞、脂肪干细胞等。由国家指定权威部门中国食品药品检定研究院对牙源性干细胞进行的安全性评价，包括短期及长期毒性、致瘤性、促瘤性、生殖细胞影响等均是安全的。机体内源性干细胞（自体）的安全性是肯定的。因牙源性干细胞本身免疫原性低，自身有较强的免疫调节能力，牙源性干细胞在啮齿类动物及小型猪等大型动物中的异体应用包括同种异体和异种异体的牙源性干细胞，诸项研究结果均表明其应用也是安全的。牙源性干细胞在人体中的异体应用安全性尚待临床试验开展后才可获得明确结论。胚胎干细胞及iPSC在口腔医学领域中的研究相对较少，其安全性还有待进一步研究。
二、牙源性干细胞有其自身特性
在诸多成体干细胞中，牙源性干细胞与非牙源性间充质干细胞相比有其自身特点。牙源性干细胞如牙髓干细胞、牙周膜干细胞、根尖牙乳头干细胞较骨髓间充质干细胞、脂肪干细胞等具有更强的增殖能力。牙髓干细胞培育到20代仍然能保持良好的增殖能力，而其他间充质干细胞大多传到10代左右就出现分化或衰老凋亡等情况。牙源性干细胞具有良好的免疫调节能力，在分化成骨组织后仍然具有免疫调节作用。因牙齿的发育来自神经嵴细胞，牙源性干细胞具有分化成神经细胞的能力，包括多巴胺能神经元细胞等。
三、牙源性干细胞有较广阔的应用前景
已有研究表明牙源性干细胞具有非常广阔的应用前景。基于牙源性干细胞的组织工程学可再生生物牙根修复牙齿缺失。利用牙髓干细胞复合支架材料再生牙本质、牙周膜干细胞膜片在支架材料周围再生牙周膜的方式，用自体或异体牙源性干细胞在小型猪颌骨内可成功再生出具有牙周膜结构的生物牙根，冠修复后可行使生理功能。生物牙根相对于义齿和种植体具有明显优势，其硬度、弹性模量等物理及力学特性与天然牙齿更接近，尤其是拥有牙周膜这一重要结构更符合生理要求。基于干细胞的牙周再生结果为牙周炎治疗带来新的希望。在小型猪牙周炎模型中，采用异种异体人牙髓干细胞注射或干细胞膜片，均有良好的治疗牙周炎的效果。在众多种类的干细胞中，牙髓干细胞、牙周膜干细胞、骨髓干细胞均被证实具有治疗牙周炎的效果，可以形成牙周膜样结构。发现异体牙源性干细胞通过分泌前列腺素E2调控机体的T细胞，分泌程序凋亡因子1调控机体B细胞不发生免疫排斥。乳牙干细胞再生颌骨大块骨缺损及再生牙本质、牙髓组织等均在大型动物实验中获得成功。在牙槽骨及颌骨再生中，不同的干细胞复合不同生物支架材料再生骨组织的研究较多。生物材料的理化性能和降解速率、小分子成骨诱导药物等都会对干细胞骨再生效果造成显著影响。目前，通过对干细胞调控机制的深入研究，生物材料各方面的优化改性，三维打印等新技术的支撑，不仅促进了干细胞成骨分化，也对未来个性化临床治疗起到良好的铺垫作用，对骨组织工程技术的发展起到推动作用。基于间充质干细胞具有免疫调节能力及抗炎作用，间充质干细胞应用于自身免疫性疾病也取得良好的效果。动物实验结果表明，骨髓间充质干细胞、牙髓干细胞对干燥综合征及系统性红斑狼疮的治疗效果均较明显，临床研究也取得了良好的疗效。随着对牙源性干细胞性能及调控研究的进一步深入，其在口腔及全身其他疾病的治疗应用会越来越多。
四、加强转化研究及临床应用是关键
在干细胞治疗作为新的治疗模式应用于临床前其转化研究十分重要，也很艰难漫长。目前，我国明确规定干细胞广泛推广应用的唯一途径是获得国家食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）获准的干细胞新药。干细胞转化研究以及临床前研究包括的内涵很多，首先需要完善干细胞制备的标准化流程，制备规范、方便使用的干细胞制剂；其次需要明确干细胞治疗的有效性以及全面的安全性评估，而大动物研究平台进行转化研究有较好的实际意义，并能获取更为直接的参数供临床参考；第三，尚需标准化的临床试验、临床推广应用计划以及疗效观察。国际上已有干细胞药物进入临床治疗疾病，如2009年美国FDA批准的"Prochymal" ，来源于骨髓间充质干细胞，应用于移植物抗宿主病以及肠道炎症性疾病克罗恩病（Crohn disease），被称为世界首个干细胞治疗药物。在我国口腔医学领域中，学者们对牙源性干细胞转化研究做了大量工作，尤其是第四军医大学牵头开展的自体牙周膜干细胞治疗牙周病临床研究，以及首都医科大学牵头开展的异体牙髓干细胞注射治疗牙周炎临床研究均是国际引领性研究。由我国学者开发研究的牙髓间充质干细胞新药，已经完成临床前各项研究并获得了相应的材料数据，正在等待国家FDA审理。相信通过我国科学家的不懈努力，牙源性干细胞药物会在不久的将来进入临床应用。
五、深入开展基于干细胞的组织再生及疾病治疗机制研究
干细胞治疗疾病有着良好的临床应用前景，牙源性干细胞在口腔组织再生中大有可为。在组织再生过程中，局部微环境、全身免疫系统对干细胞的转归和调控在很大程度上影响着组织再生的效果。干细胞与机体、宿主微环境相互作用的机制研究及干细胞转归等尚需进一步探讨。生物材料作为支架的同时也起到调节微环境的作用，目前口腔领域的生物材料基本上来源于全身其他系统的生物材料，研发适于再生口腔组织的生物材料是口腔科研工作者的重要方向。另外，利用间充质干细胞的免疫学特性，挖掘其在炎症性疾病、自身免疫性疾病中的治疗特点及其机制，将会为更多疾病的治疗提供极具临床价值的参考。在前进的道路上汲取前辈奠定的坚实理论基础及宝贵研究经验，利用飞速发展的科学技术完善治疗策略，推动干细胞疗法逐渐走向成熟，是我们共同追求的目标。
随着生活质量和受教育水平的提升，人们对口腔健康的重视程度逐步增强，对治疗效果也有了更高的要求，干细胞治疗为我们开启了新的治疗理念。健康所系，为疾病治疗提供更有效的对策，对于口腔医师和口腔科研工作者而言既是义不容辞的责任，也是机遇和挑战。为此，本期《中华口腔医学杂志》刊出干细胞在口腔医学中的应用系列专家论坛文章，以期抛砖引玉，与大家共同努力推动干细胞在我国口腔医学领域中的研究与应用。
【作者简介】
王松灵 教授，首都医科大学副校长。中华口腔医学会副会长兼口腔生物医学专业委员会主任委员、中国抗衰老促进会副理事长兼交叉学科专业委员会主任委员、中国高等教育学会口腔医学教育学组组长。JOR副主编、Am J StemCells、Oral Diseases等7本英文期刊编委，《中华口腔医学杂志》等6本期刊副主编。发表论文208篇，其中以通信作者发表在PNAS、Blood等英文期刊的论文106篇，英文Review Article 9篇。获国际牙科学会颁发的威廉盖茨（William J. Gies）奖、JDR最佳封面论文奖、国际再生医学及干细胞奖；以第一完成人获2003及2010年国家科技进步二等奖两项；获全国优秀科技工作者、卫生部有突出贡献中青年专家等称号。承担国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目。研究方向：唾液腺疾病诊治及基础研究、牙发育和再生研究。利用唾液腺模式器官率先发现哺乳动物细胞膜硝酸盐转运通道，参与机体一氧化氮代谢，具有调节机体血流及免疫、机体保护等重要功能；用异体干细胞再生生物牙根修复牙齿缺失及治疗牙周炎；利用小型猪模式动物发现乳恒牙发育替换模式及分子调控机制。
