《生命科学杂志》:间充质干细胞与免疫的相互作用——从基础研究到临床应用实践-行业动态-泓信生物——汇聚有生命力的未来
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《生命科学杂志》:间充质干细胞与免疫的相互作用——从基础研究到临床应用实践

时间:2021-09-18

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间充质干细胞治疗是一种以调节炎症反应和参与组织修复再生特性为基础的细胞治疗。间充质干细胞的治疗作用主要归因于其在炎症环境调控下发挥的免疫调节功能。

间充质干细胞治疗是一种以调节炎症反应和参与组织修复再生特性为基础的细胞治疗。间充质干细胞的治疗作用主要归因于其在炎症环境调控下发挥的免疫调节功能。在炎症因子刺激下,间充质干细胞产生大量免疫调节因子、细胞趋化因子和生长因子,调节组织免疫微环境和原位组织干细胞,促进组织修复。间充质干细胞具有强大的免疫抑制作用,既可以抑制固有性免疫应答,也能影响适应性免疫应答,这种免疫调节功能需要炎症因子诱导。

1、干细胞和组织再生;大多数多细胞生物组织都具备一定程度的再生能力。哺乳动物组织中不仅具有诸如骨骼肌干细胞、精原干细胞等专能干细胞,同时也存在诸如神经干细胞和造血干细胞等多能干细胞 。20 世纪60年代,骨髓基质中发现了一种多能干细胞,异位移植后能够形成新的骨结构,被定义为成纤维细胞集落形成单位,之后更名为间充质干细胞 (间充质干细胞)。尽管定义模糊,间充质干细胞 的“干性”仍可由其三向 ( 脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞 ) 分化潜能体现。目前尚未发现体内特异性追踪间充质干细胞的合适标记蛋白。体外扩增的间充质干细胞的输注实验为我们认识和理解间充质干细胞的迁移,在损伤组织定植提供了重要研究基础。间充质干细胞向损伤部位的募集是其参与调控组织修复所必需的。在多种动物模型 (心肌梗死、外伤性脑损伤、肝纤维化、化学性肺损伤及肿瘤模型等)中均发现,间充质干细胞 经静脉输注后向损伤组织的迁移。除了自身间充质干细胞,同种异体和异种来源的间充质干细胞在免疫功能健全的机体中也能发挥组织损伤修复的作用。间充质干细胞的治疗效果主要通过分泌和表达一系列免疫抑制因子、细胞因子、生长因子等调控炎症和组织稳态,这些因子共同作用抑制炎症反应,调节内皮细胞和成纤维细胞的活性和功能,促进组织原位前体细胞增殖分化,介导组织修复再生。

2、间充质干细胞和炎症相互作用的重要性:科学家们发现间充质干细胞可以广泛抑制多种免疫细胞的活化和功能,包括巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等。间充质干细胞不仅抑制T淋巴细胞增殖,同时能抑制初始T细胞向Th1和Th2细胞亚群分化,促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg) 的产生。不仅如此,间充质干细胞还可以通过影响树突状细胞(DC),间接诱导 Treg。此外,间充质干细胞 可以促进促炎的 I 型巨噬细胞向抗炎症 II 型巨噬细胞转换,治疗败血症,并可以下调IL-2或IL-15诱导的自然杀伤细胞(NK)活化。这一系列强有力的免疫调节功能赋予间充质干细胞治疗多种炎症相关疾病的可能,真正实现间充质干细胞的高效临床应用。

3、间充质干细胞免疫调节的可塑性:间充质干细胞的免疫调节能力取决于其所处微环境中各种炎症介质的种类和浓度,不同的炎症状态极大地影响了间充质干细胞对疾病的治疗作用。研究发现,在强炎症状态下间充质干细胞可以有效地治疗移植物抗宿主病(graftversus-host disease, GVHD),但是若将间充质干细胞在骨髓移植同一天输注,即炎症反应尚未开始时,治疗效果不显著。此外,间充质干细胞对于处于缓解期的实验性自身免疫性脑脊髓炎几乎没有疗效。由此看来,间充质干细胞的免疫调节能力的确具有很强的可塑性,与炎症状态密切相关。

在炎症性疾病的病理进程中,高水平的炎症因子浓度往往与疾病的急性期密切相关,而在疾病的慢性或缓解期,炎症因子呈现相对较低浓度,可能是机体的自我修复阶段。究其原因,主要是低水平的炎症因子不足以诱导间充质干细胞表达高水平iNOS或IDO发挥免疫抑制作用,反而会在间充质干细胞分泌大量趋化因子的作用下招募淋巴细胞至其周围,加剧炎症反应。因此,NO和IDO是调控间充质干细胞免疫调节功能的“开关”。在炎症过程中,免疫系统的细胞因子、趋化因子及相关免疫细胞处于动态变化,不同免疫细胞发挥不同的功能。其中,效应性T细胞和调节性T细胞分别是促进炎症和对抗炎症反应的重要细胞。

4、间充质干细胞免疫调控可塑性和临床应用:从2004年间充质干细胞成功治疗9岁男孩严重类固醇和环孢霉素抵抗GVHD以来,许多动物实验和临床研究都提示间充质干细胞治疗器官衰竭性疾病的广阔应用前景。目前,NIH注册登记的临床试验中有500多项与间充质干细胞相关。许多研究证明间充质干细胞可显著改善心血管疾病、肝脏疾病、GVHD和自身免疫性疾病。在治疗过程中,间充质干细胞和炎症相互作用发挥着关键作用。因此,有人建议免疫调控能力应作为间充质干细胞产品的标准之一。不同疾病过程中,炎症组织的免疫微环境千变万化,从而对间充质干细胞也有不同的影响,这在一定程度上决定了输注间充质干细胞的命运和治疗效果。间充质干细胞免疫调控的可塑性应作为其临床应用指导的重要依据,同时也可以通过修饰其免疫调控功能提高治疗效果。相关临床研究发现,间充质干细胞对免疫抑制剂抵抗的急性炎症疾病最为有效。间充质干细胞 临床应用的首次成功就是将异体同单倍型骨髓来源的间充质干细胞 输注至环孢霉素和类固醇抵抗的IV级急性GVHD患者体内,其他如系统性红斑狼疮等药物抵抗性炎症疾病都有被间充质干细胞成功治愈的例子。

除了间充质干细胞的分化潜能,它的免疫调节功能也赋予它在治疗免疫相关疾病中的应用潜能,并备受关注。虽然间充质干细胞在损伤部位长期定植和其对疾病治疗效果之间的关系尚未明确,但是外源输注间充质干细胞的确可以被招募至损伤部位,参与调控损伤微环境。间充质干细胞的组织修复能力依赖于较强的炎症刺激,其不仅赋予间充质干细胞免疫抑制功能,而且促进间充质干细胞分泌大量生长因子。