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【科技前瞻】Cell•Stem Cell:突破!诱导多能干细胞能产生成熟T细胞以杀死肿瘤细胞

时间:2019-05-07

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近日,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员首次开发出一种技术,利用诱导多能干细胞产生能够杀死肿瘤细胞的成熟T细胞,并且可在实验室里无限制地生长。该技术使用一种称为人工胸腺类器官(thymic organoids)的三维结构,通过模拟胸腺环境发挥作用。

近日,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员首次开发出一种技术,利用诱导多能干细胞产生能够杀死肿瘤细胞的成熟T细胞,并且可在实验室里无限制地生长。该技术使用一种称为人工胸腺类器官(thymic organoids)的三维结构,通过模拟胸腺环境发挥作用。

 细胞

T细胞是抵抗感染的免疫系统细胞,也有杀灭癌细胞的潜力。目前的T细胞疗法涉及从患者体内收集T细胞,随后对它们进行基因改造,让其表达一种有助于它们识别和破坏癌细胞的受体,最后将它们灌注回患者体内。但是经过基因改造的T细胞并不总是很好地发挥作用,而且治疗费用昂贵,这是因为它是针对每位患者量身定制的细胞,而且一些癌症患者没有足够的T细胞来完成这种治疗。而这项新的技术让具有自我更新能力的多能干细胞产生T细胞,结合了干细胞与基因编辑技术,能够制造出几乎无限的T细胞供应用于患者治疗。这一人工胸腺类器官的三维结构允许成体造血干细胞产生成熟的T细胞,并推测这些结构也会促进多能干细胞产生成熟的T细胞,提供了成熟T细胞正常发育所需的合适的支持性信号和环境。目前,这项研究中的人工胸腺类器官能够让两种干细胞高效产生成熟T细胞,一是胚胎干细胞,来自于捐赠的胚胎,另一种是诱导性多能干细胞,通过成体皮肤细胞或血细胞重编程产生。研究人员对这些干细胞进行基因改造,让它们表达一种靶向癌症的T细胞受体,并且利用人工胸腺类器官产生成熟T细胞,发现这些T细胞能够在小鼠体内靶向并杀死肿瘤细胞。

 

这项研究首次构建出在基因编辑后能够在人工胸腺类器官中产生肿瘤特异性T细胞的多能干细胞系,并且能够无限制地让这些多能干细胞系增殖,为癌症治疗提供了重要线索。研究人员表示,接下来他们将致力于产生携带着抵抗癌症但不会排斥移植细胞的受体的T细胞,以开发出通用型T细胞。

 

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Organoid-induced differentiation of conventional T cells from human pluripotent stem cells.

The ability to generate T cells from pluripotent stem cells (PSCs) has the potential to transform autologous T cell immunotherapy by facilitating universal, off-the-shelf cell products. However, differentiation of human PSCs into mature, conventional T cells has been challenging with existing methods. We report that a continuous 3D organoid system induced an orderly sequence of commitment and differentiation from PSC-derived embryonic mesoderm through hematopoietic specification and efficient terminal differentiation to naive CD3+CD8αβ+ and CD3+CD4+ conventional T cells with a diverse T cell receptor (TCR) repertoire. Introduction of an MHC class I-restricted TCR in PSCs produced naive, antigen-specific CD8αβ+ T cells that lacked endogenous TCR expression and showed anti-tumor efficacy in vitro and in vivo. Functional assays and RNA sequencing aligned PSC-derived T cells with primary naive CD8+ T cells. The PSC-artificial thymic organoid (ATO) system presented here is an efficient platform for generating functional, mature T cells from human PSCs.